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作者：alan
导读：肿瘤转移的特征是肿瘤细胞扩散到新的部位，导致继发性肿瘤的形成，转移过程中，恶性细胞具有迁移性和侵袭性，从原发肿瘤向外扩散，通过血管或淋巴内渗进入血液循环。
5月4日，华中科技大学同济医学院的研究人员在《nat**e：cell death & disease》上发表了名为“mbd2 facilitates tumor metastasis by mitigating ddb2 expression”的文章，研究人员通过在肺腺癌患者和动物模型中研究发现了****转移的新方法。
https://www.nat**e.com/articles/s41419-023-05804-1
研究背景
01
人们对肿瘤转移已进行了广泛研究，但对其病理机制仍知之甚少，在****转移方面很大程度上会失败。肿瘤转移的特征是肿瘤细胞扩散到新的部位，导致形成继发性肿瘤。大约0.2%的循环肿瘤细胞(ctc)可逃避免疫监视并浸润到血管系统中，转移到身体其他部位。然而传播的肿瘤细胞需要一个新的微环境，从迁移模式转变为增殖模式，进而引发大规模扩散。mbd2是一种解读dna甲基组编码信息的“阅读器”，研究发现mbd2参与某些类型肿瘤的发展，但其对肿瘤转移的确切影响尚不明确。
研究方法
02
越来越多的证据表明上皮-间质转化(emt)在肿瘤转移中起核心作用。emt是一种重要的形态学变化，会导致上皮细胞转化为细长的成纤维细胞表型。受emt影响的癌细胞表现出增强的运动性和侵袭性，并加速向远端部位扩散。靶向tgf-β1已被证明是抑制肿瘤转移的有效治疗策略。但其不良反应远大于治疗效果，限制了其临床应用。
dna甲基化是一种表观遗传修饰，对哺乳动物细胞活性和胚胎发育至关重要。最近的研究表明，dna甲基化在emt过程中也起着至关重要的作用。鉴于dna甲基化的整体抑制总是伴随严重副作用，因此抑制dna甲基化的策略不能应用于临床环境中。然而dna甲基组编码的信息由甲基cpg结合域(mbd)蛋白家族如mbd1至4和甲基cpg结合蛋白2 (mecp2)读取。特别是mbd2具有最高的结合活性，缺乏mbd2的小鼠可以存活和生育，而生理活性没有明显**。因此，mbd2可能是抗肿瘤转移的可行靶点，而且没有明显副作用。事实上，人们抑制认为改变mbd2表达会影响小鼠癌细胞系和人类癌细胞异种移植模型的肿瘤产生，但其对肿瘤转移的影响尚未说明。
肺癌(特别是非小细胞肺癌)是世界范围内癌症造成相关死亡的罪魁祸首之一，而肺腺癌（luad）是非小细胞肺癌中最常见的亚型，因此研究人员首先检测了69例luad患者肺样本中的mbd2表达。相邻正常组织样本与luad组织样本间mbd2 mrna含量无显著差异(图a)。在luad肿瘤组织和匹配的邻近非肿瘤组织中也发现了类似的表达模式。为探讨mbd2对luad的功能影响，研究人员评估了mbd2表达与luad患者临床病理特征之间的关系。首先观察到mbd2在肿瘤中的表达与性别(图b)、吸烟史(图c)或肿瘤分化程度(图d)无关。同样，研究人员也没有发现mbd2在不同肿瘤分期之间的表达有显著差异(图e)。与此形成鲜明对比的是，淋巴或远处转移的肿瘤表现出明显高于原位肿瘤的mbd2表达(图f, g)。根据人类蛋白图谱数据库，mbd2的高水平表达与luad患者的不良预后相关(图h)。为了进一步确认上述结果，我们检查了收集的luad样本。总的来说，这些数据支持mbd2可能参与luad进展过程中的肿瘤转移。
接下来进行了transwell试验评估mbd2对多种癌细胞系迁移和侵袭的影响，还对小鼠黑色素瘤b16f10细胞进行了研究，发现了类似结果，mbd2 sirna显著抑制tgf-β1诱导的mbd2表达，并且mbd2 sirna对tgf-β1诱导的迁移、侵袭和emt减弱表现出高效抑制作用，综合来看研究人员的数据表明了mbd2会增强emt，通过emt促进癌细胞迁移和侵袭，从而促进肿瘤转移。
https://www.nat**e.com/articles/s41419-023-05804-1
研究在人类患者和动物模型中进行了研究表明了mbd2对肿瘤转移的影响，最终证明了mbd2表达与luad患者肿瘤转移之间的关联。此外，体外研究证实mbd2参与调节tgf-β1诱导的多种肿瘤细胞的迁移、侵袭和emt。从机制上讲，mbd2选择性地结合ddb2启动子内甲基化的cpg dna，从而抑制易导致肿瘤转移的ddb2表达。因此，使用携带mbd2 sirna的脂质体可以抑制肿瘤在肺部的转移。
研究意义
03
研究人员在研究中获取了确凿证据表明肺腺癌(luad)患者在淋巴或远处转移阶段的特征就是mbd2的表达增强。机制上，mbd2选择性地结合损伤特异性dna结合蛋白2 导致肿瘤转移。研究结果表明mbd2很有希望成为肿瘤转移预后标志物，研究人员的数据不仅为肿瘤转移的发病机制提供了见解，而且还证明了mbd2 sirna脂质体可能是临床****转移的可行方法。
参考资料：
https://www.nat**e.com/articles/s41419-023-05804-1
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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